间质性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）是一种以肺间质炎症和纤维化为特征的疾病，也就是说，气腔被肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞限制。

　　几百种疾病被认定可产生ILD。尽管最常见的一种ILD 是特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias,IIP）；但其有多变的组织学表现的疾病荟萃，正如其名称所示，病因是不明的。第二种常见的ILD 疾病是那些与结缔组织疾病（connective tissue disease, CTD）相关的疾病。

　　结缔组织疾病相关性间质性肺疾病：一个越来越突出的问题

　　最近10 年或20 年，整个结缔组织疾病的治疗标准和预后结果均发生了显著的改善。这些改善主要由这几个因素推动：有效临床试验的终点准许对现有的免疫抑制治疗进行评估，生物治疗的兴起，以及在一些器官特异性方面疾病治疗的进步，比如，用血管紧张素转换酶抑制剂治疗硬皮病相关的肾脏疾病。遗憾的是，结缔组织疾病相关的ILD 的治疗落后于在CTD 治疗的其他领域所见的改善效果。因此，对于结缔组织疾病患者，呼吸疾病变得很重要了。

　　CTD-ILD治疗：一般原则

　　目前，缺少针对指导一般的ILD 或更特殊的CTD-ILD 治疗的临床试验数据。大多数的ILD 临床试验已经在IPF 进行，因此适用于CTD-ILD 的极为有限。IPF 被认为是遗传易感个体由异常的损伤康复反应结果所致的一种疾病。同样的，炎症似乎不是IPF 中纤维化的主要参与者。

　　，对于晚期纤维化CTD-ILD患者，疾病表现与IPF 和IIP 终末期的并发症无法区别，包括急性加重、呼吸衰竭、继发性肺动脉高压、肺恶性肿瘤和偶发感染。出于这种考虑，CTD-ILD 的治疗（图1）可以考虑依照潜在疾病机制的治疗（炎症）、肺纤维化的治疗（对于那些与IPF 相对应的），以及包括临终关怀的疾病并发症的疾病管理。

　　图1 治疗纤维化ILD的一般方法图解框架。这里ILD病因是已知的，如CTD相关ILD，然后初始目标

　　是潜在疾病进展，如免疫炎症。然而，纤维化一旦形成，常常变为自我驱动，可分别把纤维增生通路作为治疗目标。最后，重要的是不要忽视有症状的并发症，以及适当情况下，应充分地考虑改善症状。

　　CTD-ILD治疗

　　如前所述，支撑ILD 患者的当前治疗方法的证据基础是有限的。除IPF 以外，唯一进行过合理充分的随机对照试验的其他疾病是硬皮病相关的ILD。

　　硬皮病

　　在所有的CTD-ILD 研究中，硬皮病相关的ILD 是研究得最深入的，但仍不能回答许多关于最佳治疗方法的问题。随着肾脏疾病和肺动脉高压的治疗改善，ILD 已成为硬皮病患者个体最常见的死亡原因。

　　虽然，硬皮病相关ILD 是研究得最多和理解最深刻的CTD-ILD，仍有许多重要问题需要设计合适的临床研究来解答。尽管如此，大多数专业中心依然采纳的广泛型ILD 的治疗方法是6 个月静脉注射环磷酰胺并联用口服低剂量的泼尼松；随后使用18 个月最小剂量的硫唑嘌呤或MMF联用低剂量泼尼松。治疗难治性广泛型疾病，则是采取静脉注射利妥昔单抗。对于有随时间进展依据的局限型患者，一般的治疗方法是口服硫唑嘌呤（或MMF）并联用低剂量泼尼松。对那些尽管口服免疫抑制治疗，疾病仍进展的局限型疾病患者，环磷酰胺是被保留的疗法。

　　特发性炎性肌病

　　IIM 典型的表现是与在硬皮病所见不同的ILD 类型。在硬皮病患者，甚至疾病最早期，组织学病变倾向于NSIP。在IIM， 相反，常常表现为机化性肺炎（常常是典型的双侧、缺乏单个小叶的基底部优势分布；图2），随后随时间的进展发生固定的纤维化，假如活检显示NSIP 病变。一小部分的IIM 患者表现为起病急骤的ILD 及常常发生灾难性呼吸衰竭。活检（或尸检）中，这些患者倾向于存在弥漫性肺损伤。因为IIM 相当罕见，目前还没有一个IIM 相关ILD 的RCT 研究。同样的，当前的治疗方法来自于其他CTD-ILD 治疗有效的方法，或来自于以IIM 的系统性表现为治疗目标的干预研究方法。

　　图2 患者，男，42岁，Jo-1阳性多发性肌炎，仰卧位、吸气相HRCT影像。影像显示有斑片实变和小

　　叶残存的间质改变。仅有极其局限的牵拉性支气管扩张和网织改变。CT表现为机化性肺炎病变特征，伴有相关NSIP纤维化，最常见于特发性炎性肌病相关的ILD。

　　类风湿疾病

　　类风湿相关的ILD 具有一系列不同的表现和组织学病变。无论是活检，还是HRCT的基础表现，都在很大程度上表明了UIP 的证据。这个亚组有同IPF 相似的生存率和比任何CTD-ILD 都差的预后。其他常遇到的RA-ILD 的表现包括NSIP、吸烟相关ILD、脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumounia， DIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonitis，LIP）和药源性ILD。目前，对RA-ILD 认识很不充分。造成患者表现的因素，在很大程度上还不清楚。同样的，目前没有关于RAILD的RCT 研究。治疗指南基于案例报告、案例系列和来源于其他CTD-ILD 的注册回顾等的分析。在文献描述的对RA-ILD 有潜力的治疗方法包括激素、硫唑嘌呤、MMF、利妥昔单抗、环孢素和最近的白介素-6 单克隆抗体托珠单抗。然而，目前不清楚其他的改变病情的抗类风湿药物（DMARD）在减慢和预防RA-ILD 进展中是否有效。

　　一般情况下，RA-ILD 的UIP 亚型对免疫抑制治疗反应差。尽管没有限制使用激素的峰剂量的必要性，对于非UIP 的RA-ILD 的疗程应该大概遵循在硬皮病中的那些应用。在类风湿关节炎，药源性肺疾病是主要挑战。首先，即便有，也是少数的特征可真正用于药源性肺疾病同其他类型的RA-ILD的鉴别。其次，撤出有问题的药物治疗会对选择造成干扰，随之而来的困难是选择哪种改变病情的药物来治疗RA 的系统性表现。从RAILD来看，激素是安全的并且常常有治疗效果。尽管如此，少量病例还是报告了大多数药物对治疗RA-ILD 有效（如英夫利昔单抗和利妥昔单抗），并有潜在灾难性的肺部副作用。对ILD 的患病个体采用任何新的DMARD，应进行谨慎的常规监测（包括肺功能和连续的放射学检查），以确保没有肺部疾病的负面影响。

　　其他结缔组织疾病

　　干燥综合征（Sjögren’s syndrome）与导致黏膜干燥的外分泌腺的慢性淋巴细胞炎症相关。在干燥综合征中，气管干燥和慢性咳嗽是常见症状。纵观ILD，干燥综合征最常与LIP 相关。其他相关的组织学病变是UIP、NSIP 和机化性肺炎。总的来说，干燥综合征相关ILD 的5 年生存率良好，高达84%，并且症状常常是需要治疗的主要决定因素。在干燥综合征的ILD 患者的病例系列中，报道过的治疗策略可能包括激素、硫唑嘌呤、羟基氯喹、环磷酰胺和利妥昔单抗。考虑到可获得指导治疗的证据非常有限，决策需要以个体为基础及疾病的严重程度和观察到的任何治疗反应来决定。未分类的结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease， UCTD）是宽松地应用于一些临床综合征的一个术语。在ILD 的情况下，它被推荐作为一个诊断标记，用以描述有潜在自身免疫疾病特征又不能满足任何特定CTD 诊断标准的伴有ILD 表现的患者。

　　抗纤维化治疗

　　吡非尼酮

　　在体外，吡非尼酮抑制TGF-β刺激的胶原合成，通过降低细胞外基质蛋白的成纤维细胞合成，以及限制从IPF 肺分离的成纤维细胞的血小板衍化生长因子的增生效应。2014年获得FDA批准治疗IPF。

　　尼达尼布

　　是一个可口服的6-甲氧羰基-替代吲哚酮。作为一个多受体酪氨酸酶抑制剂，其功能对抗三个受体家族：血小板衍化生长因子、血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子。2014年获得FDA批准治疗IPF。

　　未来抗纤维化治疗

　　假定IPF 的病因是反复肺泡损伤之后的异常康复反应，目前正在考虑广泛的有潜力的治疗方法（图3）。其中第一个是试图限制或防止肺泡损伤。对此，可能的方法包括防止胃食管反流和误吸，使用比NAC 更强力机制的抗氧化剂（包括氮氧化合物抑制剂）和预防性抗微生物治疗（在IPF，小型的初步研究显示抗细菌和抗病毒均有益）。另一个有潜力的策略是阻断凝血级联。虽然维生素K 拮抗剂华法林，其可抑制一些凝血级联成分，已显示对IPF 有害，把特殊因子如FXa 或活化蛋白酶受体（pro-tease-activated receptor， PAR） 作为治疗目标可能是抗纤维化治疗更有效的方法。

　　图3 当前对IPF病因的理解，提示反复上皮细胞损伤的结果导致基底膜剥脱和损伤修复反应关键通路激活。它轮流引起成纤维细胞增生，成纤维细胞转化为肌成纤维细胞和ECM膨胀。这些效应被循环炎症细胞的流入而放大，包括假定的骨髓移植驱化的成纤维细胞前体、纤维细胞。发展针对IPF疾病病因的不同方面的各种治疗，通过抑制纤维的发生、促进抗纤维化通路或减少肺泡损伤来进行。HGF，肝细胞生长因子；KGF，角化细胞生长因子。

　　还有一个治疗策略，是提高上皮增生从而刺激恢复上皮细胞完整（在正常的损伤修复反应期间，从纤维增生到瘢痕再吸收转换中的一个重要事件）。让人担忧的是，上皮细胞靶向治疗，在肺原发恶性肿瘤发病率已经上升的情况下，可能会再增加恶性肿瘤的危险。

　　在IPF 获益最大的治疗策略是以成纤维细胞为治疗目标。这些细胞是可产生大量细胞外基质的高合成结构细胞。同样的，在IPF，它们是关键的效应细胞且在成纤维细胞灶内很容易被发现。吡非尼酮和尼达尼布二者的主要靶细胞似乎是肌成纤维细胞。

　　一些新的策略已经采取以肌成纤维细胞的细胞外基质蛋白产物为治疗目标。这些策略包括整合抑制（在活化TGF-β 中扮演重要角色）、抗体介导结缔组织生长因子的阻断、赖氨酰氧化酶同系物2和白介素-13 拮抗剂。

　　所有这些机制，当前早期的临床试验已有整合。因此，也希望在下一个10 年，至少这些部分目标将转化为新的抗纤维化治疗。

　　总结

　　ILD 是一个日益重要的问题，其在CTD患者的发病率和死亡率中占有显著比例。同时，不同的CTD 与不同的ILD 略有相关，在大部分患者，初始免疫介导的炎性肺泡损伤导致进行性肺纤维化。这个依次导致气体交换障碍，进而引起呼吸急促、运动受限和咳嗽。对治疗CTD-ILD 患者的医生，治疗的焦点有三个，并且互相牵扯，首要的是炎症的调控，其次是抑制纤维增生，第三是治疗和控制症状。广泛的免疫调节药物可以使用于CTD。遗憾的是，在CTD-ILD 病程中，这些药物的疗效在很大程度上仍不清楚。在

　　硬皮病相关ILD 使用的环磷酰胺是经过验证的最好治疗方法。

　　IPF 的治疗发展使有效的抗纤维化治疗用于临床，在不远的将来，会有更多的化合物被批准。虽然这些药物还有在CTD-ILD 进行试验，考虑到发病机制的重叠，其可能对整个纤维化肺疾病都应该有效。随着对ILD 治疗有效性的增加，在设计完善和合理推进的随机对照试验中进行新颖方案的测试是非常重要的。这样，CTD-ILD相关的负担和痛苦应当减少。

　　本文内容节选自《风湿病肺部表现综合指南》，由天津科技翻译出版有限公司出版。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，欢迎阅读原版书籍。

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